Μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο του Μπάφαλο, η οποία δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Angewandte Chemie International Edition, παρουσιάζει ένα πρωτοποριακό μόριο-αναστολέα που αναγκάζει την πρωτεΐνη-στόχο p38 delta να αλλάξει σχήμα προκειμένου να συνδεθεί μαζί του. Αντί το μόριο να προσαρμόζεται στη δομή της πρωτεΐνης, υποχρεώνει τον στόχο να μεταβληθεί.
Η εξέλιξη αυτή οδήγησε σε 12.000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα και 110 φορές μεγαλύτερη δραστικότητα σε σύγκριση με τις προηγούμενες ενώσεις.
Η σύγκρουση που οδήγησε στη σταθεροποίηση
Η πρωτεΐνη p38 delta εμπλέκεται στην ανάπτυξη του καρκίνου και είναι γνωστή για τη δυσκολία σύνδεσης φαρμακευτικών μορίων πάνω της
. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ερευνητές διαπίστωσαν μέσω κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ ότι το μόριο συγκρούεται αρχικά με έναν ευέλικτο βρόχο της πρωτεΐνης. Η σύγκρουση αυτή προκαλεί μια κάμψη στον βρόχο, αναγκάζοντάς τον να τυλιχτεί γύρω από το μόριο και να δημιουργήσει μια εξαιρετικά σταθερή σύνδεση.
Η αλλαγή αυτή κατέστη δυνατή χάρη σε ένα αμινοξύ, την ιστιδίνη 30, που βρίσκεται μακριά από τη θέση σύνδεσης. Το συγκεκριμένο αμινοξύ σταθεροποιεί την παραμόρφωση του βρόχου, αποδεικνύοντας ότι περιοχές απομακρυσμένες από το ενεργό κέντρο μπορούν να επηρεάσουν καθοριστικά τη διαδικασία.
Νέες προοπτικές για τη θεραπεία του καρκίνου
Η υψηλή εκλεκτικότητα του νέου μορίου είναι κρίσιμη, καθώς επιτρέπει τη στόχευση της πρωτεΐνης χωρίς να επηρεάζονται άλλοι ιστοί, περιορίζοντας έτσι τις τοξικές παρενέργειες. Το επίτευγμα αυτό προσφέρει στους επιστήμονες ένα ακριβές εργαλείο για την περαιτέρω κατανόηση του ρόλου της p38 delta.
Παράλληλα, η στρατηγική αυτή ανοίγει τον δρόμο για τον σχεδιασμό φαρμάκων που αξιοποιούν απομακρυσμένα δομικά χαρακτηριστικά των πρωτεϊνών, τα οποία μέχρι σήμερα θεωρούνταν αδιάφορα θεραπευτικά.