Ερευνητική ομάδα από το Ινστιτούτο Βιοχημείας Max Planck, το Πανεπιστήμιο της Νεβάδα στο Λας Βέγκας και το Ινστιτούτο de Duve στις Βρυξέλλες αποκάλυψε έναν θεμελιώδη μηχανισμό κυτταρικής ρύθμισης στον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης.
Η μελέτη, η οποία δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Molecular Cell, δείχνει πώς το βασικό αμινοξύ τρυπτοφάνη δρα όχι μόνο ως υπόστρωμα αλλά και ως σήμα σταθεροποίησης για το ένζυμο TDO2 που το καταναλώνει, αποτρέποντας την πρόωρη διάσπασή του.
Ο ρόλος του ενζύμου TDO2 και ο μηχανισμός ανατροφοδότησης
Η τρυπτοφάνη αποτελεί βασικό δομικό στοιχείο πρωτεϊνών και πρόδρομη ουσία για ζωτικές ουσίες, όπως η σεροτονίνη, η μελατονίνη και η νιασίνη. Το ένζυμο τρυπτοφάνη 2,3-διοξυγονάση (TDO2) πραγματοποιεί το πρώτο και καθοριστικό βήμα στον κυνουρενικό δρόμο.
Προκειμένου να αποτραπεί η υπερβολική κατανάλωση της τρυπτοφάνης, το κύτταρο διαθέτει έναν μηχανισμό ανατροφοδότησης: όταν τα επίπεδα της τρυπτοφάνης επαρκούν, το TDO2 παραμένει σταθερό, ενώ όταν η τρυπτοφάνη περιορίζεται, το ένζυμο διασπάται ταχέως από το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεσοματος.
Η δράση της κινάσης CK2 και της λιγάσης CUL1-β-TrCP
Μέσω γενωμικών ελέγχων και κρυο-ηλεκτρονικής μικροσκοπίας, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διαδικασία ελέγχεται από δύο πρωτεΐνες, την κινάση CK2 και την E3 ουβικιτινολιγάση CUL1-β-TrCP, οι οποίες δρουν διαδοχικά.
Όταν η τρυπτοφάνη επαρκεί, συνδέεται σε μια δευτερεύουσα θέση του TDO2 μακριά από το καταλυτικό κέντρο, προκαλώντας την αναδίπλωση μιας περιοχής σαν κάλυμμα που αποκρύπτει τις αλληλουχίες αναγνώρισης.
Όταν τα επίπεδα πέφτουν και η τρυπτοφάνη αποσυνδέεται, το κάλυμμα γίνεται αδόμητο, επιτρέποντας στην κινάση CK2 να προσθέσει φωσφορικές ομάδες και στην CUL1-β-TrCP να σημαδέψει το ένζυμο για καταστροφή.
Θεραπευτικές προοπτικές και σημασία
Η υπερέκφραση του TDO2 παρατηρείται συχνά σε νευρολογικές διαταραχές και σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπου συμβάλλει στην αποδυνάμωση της ανοσολογικής απόκρισης των ασθενών.
Η λεπτομερής χαρτογράφηση αυτού του μηχανισμού ανοίγει νέους δρόμους για τη φαρμακολογική στόχευση του ενζύμου, καθώς η ανάπτυξη μορίων που καταλαμβάνουν τη δευτερεύουσα θέση χωρίς να προστατεύουν το TDO2 θα μπορούσε να προκαλέσει την ελεγχόμενη διάσπαση του ενζύμου σε παθολογικές καταστάσεις.
